Das Schicksal einer Zelle hängt von der Interaktion zweier unterschiedlicher Sätze deterministischer Faktoren ab: sezernierte oder transmembrane (extrinsische) Signale, die sich in der lokalen Umgebung einer Zelle befinden, und intrinsische Signale, die in einer zellautonomen Weise agieren. Somit wird die Identität einer Zelle durch das Wechselspiel beider Klassen von Faktoren bestimmt. Fehler in dieser Signalkaskade können zum Zelltod und damit zur Eliminierung von ganzen Zellgruppen führen. Über die funktionale Analyse eines "winged helix"- Faktors Fkh5 versuchen wir, die molekulare Basis dieses Wechselspiels für ein bestimmtes Hirnterritorium und die davon ausgehenden Nerven und ihre Zielgebiete zu bestimmen. Wir konnten zeigen, daß Mäuse, die homozygot für eine gerichtete Mutation von Fkh5 sind, eine perinatale Deletion des medialen Mammillarkörpers (MM) zeigen. Detaillierte Analysen erbrachten, daß von den zwei aus den medialen Mammillarkörper hervorgehenden Nervenbahnen nur der mammillothalamische Trakt abwesend ist.
Erste Daten deuten darauf hin, daß die navigierenden mammillothalamischen Axone von der Zielregion (dorsaler Thalamus) abgewiesen werden und daß dieser Fehler bei der Zielgebietfindung zur perinatalen Apoptose des medialen Mammillarkörpers führt. Dadurch bedingt sind dezidierte Verhaltensstörungen, einschließlich gravierender Einschränkungen bei der räumlichen Orientierung. Im SFB Projekt wollen wir versuchen, diesen Prozeß molekular weiter aufzuschlüsseln. Insbesondere die durch die Mutation des Fkh5- Transkriptionsfaktors hervorgerufenen Änderungen sollen studiert werden. Dazu wollen wir auf der einen Seite experimental- embryologische, aber auch molekularbiologische Hilfsmittel einsetzen.