Klinik

Das Townes-Brocks-Syndrom (TBS) ist durch Fehlbildungen der Analregion (Analatresie, Analstenose, vorverlagerter Anus), der Ohren (insbesondere der oberen Helix), und der Hände (präaxiale Polydaktylie, triphalangeale Daumen) gekennzeichnet. Außerdem kommen vor: Schwerhörigkeit (ca. 80%), Fußfehlbildungen (ca. 80%), Nierenfehlbildungen und Nierenfunktionsstörungen (ca. 50-60%) und Hypospadie (30% der Jungen). Seltener findet man Herzfehler (meist ASD und VSD aber auch schwere Herzfehler) und geistige Behinderung. Die Häufigkeit wird auf 1/200000 Neugeborene geschätzt. Obwohl TBS eine erbliche Erkrankung ist, handelt es sich bei den meisten Patienten um sporadische Fälle, die auf Neumutationen zurückzuführen sind. Wichtig ist, daß die klinische Präsentation variabel ist, also nicht alle Fehlbildungen immer vorhanden sind. Unsere Untersuchungen haben jedoch bislang gezeigt, daß die Diagnose wahrscheinlich ist (bzw. eine Mutation mit großer Wahrscheinlichkeit gefunden wird), wenn mindestens zwei der drei wichtigsten Manifestationsregionen (Anus, Hände, Ohren) fehlgebildet sind und keine Fehlbildungen vorhanden sind, die bei TBS für gewöhnlich nicht auftreten (z.B. Spaltbildungen, Ösophagus- bzw. Trachealatresie, Reduktionsfehlbildungen der Extremitäten).

Differentialdiagnose

TBS überlappt klinisch mit der VATER (VACTERL)-Assoziation, dem Goldenhar-Syndrom, dem Cat-Eye-Syndrom, der Fanconi-Anämie, dem Branchio-Oto-Renal (BOR)-Syndrom und dem Oculoauriculovertebral-Spektrum. Insbesondere zur Abgrenzung vom Cat-Eye-Syndrom sollte bei jedem Verdacht auf TBS unbedingt eine Chromosomenanalyse erfolgen.

Vererbung

TBS wird autosomal-dominant vererbt. Das bedeutet, daß Kinder von Betroffenen ein Risiko von 50% haben, die Erkrankung zu erben. Die Penetranz ist vollständig, d.h. jeder Mutationsträger erkrankt. Aufgrund der variablen Expressivität kann die Schwere der Erkrankung jedoch innerhalb einer Familie stark variieren. Die Erkrankung wird durch Mutationen im SALL1-Gen auf Chromosom 16q21 verursacht.

Bei sporadischen Fällen findet man in der Regel nur beim betroffenen Kind eine Mutation, nicht jedoch bei seinen Eltern. Ausnahmen bilden die Mosaike, die bei einigen Müttern vorkommen und zu einem erhöhten Wiederholungsrisiko führen. Unsere Untersuchungen haben jedoch gezeigt, daß gesunde Mütter von betroffenen Kindern ebenfalls eine Mutation tragen können, die sich aber dann nicht in allen Zellen findet. Der Nachweis einer solchen Mutation bei einem Elternteil bedeutet somit ein erhöhtes Wiederholungsrisiko für TBS in der Familie.

Molekulargenetische Diagnostik

Wir bieten bei Patienten mit Townes-Brocks-Syndrom die molekulargenetische Untersuchung auf Mutationen in SALL1 an (Die Diagnostik basiert auf der Polymerase- kettenreaktion (PCR) und anschließender direkter Sequenzierung. Mittels PCR wird das SALL1-Gen aus der DNA der zu untersuchenden Person zunächst vervielfältigt. Durch Sequenzierung können wir dann die Zusammensetzung des Gens ansehen und Fehler in der DNA-Sequenz erkennen). Bei 60-80% der Patienten mit typischen Fehlbildungen finden wir eine SALL1-Mutation. Auch bei Verdacht auf TBS kann eine Untersuchung zur Diagnosesicherung durchgeführt werden. Diese erfolgt durch Sequenzanalyse des Gens.

Für eine Untersuchung benötigen wir ca. 10 ml (bei Kindern ca. 5 ml) EDTA-Blut vom Patienten und den Eltern.

Innerhalb Deutschlands kann das Blut ohne Kühlung per Eilpost verschickt werden. Bitte fügen Sie immer einen detaillierten Befundbericht bei (download). Der molekulargenetische Befund wird Ihnen baldmöglichst schriftlich mitgeteilt. Die Untersuchungsdauer beträgt durchschnittlich 6-8 Wochen.

Wann ist die Diagnostik sinnvoll?

Jedes Kind mit Verdacht auf TBS sollte unseres Erachtens untersucht werden, da der Nachweis einer Mutation für eine genetische Beratung betroffener Familien von großer Bedeutung ist.

Sollten Patienten mit unklarer Diagnose untersucht werden?

Im Prinzip ja. SALL1-Mutationen können sich in verschiedener Weise klinisch manifestieren. Sollten Sie im Einzelfall im Unklaren darüber sein, ob eine SALL1-Diagnostik sinnvoll ist, können Sie sich gerne mit Fragen an uns wenden.

Weitere Auskünfte erhalten Sie:

Dr. med. Jürgen Kohlhase	Tel. 0551-399302 o. 397592	jkohlha@gwdg.de
Dr. med. Christian Netzer	Tel. 0551-397592	cnetzer@gwdg.de
PD Dr. med. Barbara Zoll	Tel. 0551-399011	bzoll@gwdg.de
Prof. Dr. med. Wolgang Engel	Tel. 0551-397589	wengel@dgwd.de